Depresija ne nastaje zbog jednog uzroka, najčešće do depresije dolazi kombinacijom različitih uzroka. Često, depresivna osoba ne zna što ju je "pogodilo". Bez obzira na uzroke, depresija je povezana s fizičkim promjenama u mozgu koje karakterizira disbalans kemijskih tvari koje nazivamo neurotransmiteri.
Nabrojat ćemo neke od najčešćih uzročnika depresije:

Obiteljsko nasljeđe. Genetika očito ima važnu ulogu uzroku depresije. Često pogađa neke obitelji generacijama.

Trauma i stres. Financijski problemi, prekid veze, gubitak voljene osobe česti su uzročnici depresivnih stanja. Depresiju također mogu izazvati i promjene u načinu života kao što je promjena posla, završetak školovanja, ženidba/udaja.

Pesimistička osobnost. Ljudi s nedevoljno samopoštovanja i općenito s negativističkim stavom prema okolini visoko su rizični za pojavu depresije.

Druge bolesti. Ozbiljne bolesti kao što su bolesti srca, tumori, AIDS i slična stanja često imaju depresiju kao popratnu bolest prvenstveno zbog fizičke slabosti i velike količine stresa koju nose takva stanja. Depresija često pogoršava osnovnu bolest putem slabljenja imunog sustava. U nekim slučajevima sami lijekovi kojim se tretira osnovna bolest mogu uzrokovati depresiju.

Ostali duševni poremećaji. Anksioznost, poremećaji prehrane, schisofrenija i naročito bolesti ovisnosti često su popraćeni depresijom.